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Ein weiteres Mal hat der Präsident elect der ÖGARI, Univ.-Prof. Dr. Walter Hasibeder, aktuelle Literatur zum Coronavirus SARS-CoV-2 und zu COVID-19 gesichtet und kommentiert. In dieser Folge bespricht er neue Daten zu Hydroxychloroquin, Leitlinien aus den USA zur spezifischen Therapie von COVID-19, das Problem der präsymptomatischen SARS-CoV-2 Übertragung , CDC-Empfehlungen zum Thema COVID-19 und Schwangerschaft und Outcome-Daten zu intensivpflichtigen COVID-19-Patientinnen und -Patienten aus Seattle.

Kein Einfluss von Hydroxychloroquin auf die Erkrankungsschwere bei COVID-19

Mahevas M et al. (BMJ 2020; doi: 10.1101/2020.04.10.20060699) publizierten eine Arbeit mit dem Titel „Hydroxychloroquin does not work in hospitalised COVID-19 patients“. Dabei wurden retrospektiv die Daten von 181 wegen COVID-19 hospitalisierten Patientinnen und Patienten aus 4 französischen Krankenanstalten analysiert. Die Infektion war mittels PCR-Test nachgewiesen und alle eingeschlossenen Personen im Alter von 18 bis 80 Jahren benötigten Sauerstofftherapie, mindestens 2l/Min über Nasenbrille oder Maske, um ihre Sauerstoffsättigung > 90 Prozent zu halten. Alle Patientinnen und Patienten wiesen in bildgebenden Untersuchungen bilaterale Infiltrate auf; 75 Prozent zeigten moderate bis schwere Veränderungen der Lungen. 84 Erkrankte erhielten Hydroxychloroquin (HCQ) 600mg/Tag, beginnend innerhalb der ersten 48 Stunden nach Aufnahme, 97 Patientinnen und Patienten erhielten kein HCQ. Der primäre Outcome-Parameter der Studie war Transfer auf die Intensivstation oder Tod innerhalb von 7 Tagen nach Einschluss in die Studie. Ein sekundärer Outcome-Parameter waren die Entwicklung eines ARDS. Um die Patientinnen und Patienten hinsichtlich ihrer demographischen Daten und der Vorerkrankungen vergleichen zu können, wurde eine Propensity-Score-Analyse durchgeführt. Das mediane Alter betrug 60 Jahre; 72 Prozent waren Männer. 17 Personen aus der HCQ-Gruppe erhielten zusätzlich das Antibiotikum Azithromycin und 64 erhielten Ampicillin. Sowohl die Anzahl der Patienten als auch die Anzahl der Todesfälle innerhalb der ersten Woche nach Studieninklusion war in beiden Gruppen gleich (HCQ 20,5 Prozent versus no-HCQ 22,1 Prozent). 27,7 Prozent der Personen aus der HCQ-Gruppe und 24,1 Prozent der Kontrollpatientinnen und -patienten entwickelten ein ARDS. Bei 8 Erkrankten unter HCQ (9,5 Prozent) wurden EKG-Veränderungen innerhalb von 3 bis 9 Tagen beobachtet. 7 zeigten eine QTc-Verlängerung > 60ms; 1 Patient > 500ms. Die Daten der Untersuchung zeigen, dass eine Zugabe von Hydroxychloroquin zur Standardbehandlung der COVID-19 Erkrankung zu keiner Verbesserung des klinischen Erkrankungsverlaufs führt.

In einer Untersuchung von Gautret P et al. (Int J Antimicrobial Agents 2020; doi: 10.1016/j.iantimicag.2020.105949), die wir bereits am 23. März 2020 in den Literatur Updates besprochen haben, wurde eine raschere Elimination der Viruslast aus Nasen- und Rachenabstrichen von SARS-CoV-2 positiv getesteten Personen unter HCQ berichtet. Bei Patientinnen und Patienten unter HCQ und Azithromycin erfolgte die Viruselimination aus den Schleimhäuten des Nasen- Rachenraums noch schneller. Man würde eigentlich erwarten, dass Substanzen, die in humanen Zellkulturen das Andocken und Eindringen des SARS-CoV-2 Virus und damit den eigentlichen initialen Infektionsschritt verhindern, bei früher Gabe Einfluss auf den weiteren Erkrankungsverlauf haben sollten. Dass diese Vorstellung wahrscheinlich falsch ist, zeigt erneut die vorliegende Untersuchung. Nachdem zwischen Infektion und dem Auftreten der ersten Symptome mehrere Tage vergehen, ist es sehr wahrscheinlich, dass in dieser Zeit ein generalisierter inflammatorischer Prozess in Gang gesetzt wurde, dessen Intensität letztlich die Schwere des weiteren klinischen Verlaufs bestimmt und der durch Gabe von HCQ  nicht mehr beeinflusst werden kann. An dieser Stelle muss auch auf die möglichen kardialen Nebenwirkungen von HCQ hingewiesen werden. Während der COVID-19 Krise in Frankreich wurden bereits 3 mögliche Todesfälle aufgrund einer HCQ-Therapie an die nationale Gesundheitsbehörden gemeldet.

Amerikanische Infektiologische Gesellschaft: Leitlinien zur spezifischen Therapie von Patientinnen und Patienten mit COVID-19

Die „Infectious Disease Society of America“ geht in ihrer neuen Leitlinie, die interdisziplinär (Infektiologie, Pharmakologie, Klinikerinnen und Kliniker Klinikern verschiedener Spezialfächer) erarbeitet wurde, auf mögliche spezifische Therapien der COVID-19 Erkrankung ein (www.idsociety.org/COVID19guidelines). Die Leitlinie wurde nach den wissenschaftlichen Prinzipien der GRADE-Methode erarbeitet. Aufgrund der derzeit existierenden Datenlage können spezifische Therapien wie die Gabe von Malariamedikamenten, Virostatika, Steroiden, Immunmodulatoren und Hyperimmunglobulin nur im Rahmen von Studien empfohlen werden, da aus der derzeitigen klinischen Praxis Beweise für die Wirksamkeit dieser Therapieformen fehlen. Die Autoren der Arbeit gehen dabei näher auf folgende Therapien ein:

1) Hydroxychloroquin

Die derzeit verfügbare Datenlage weist auf keinen eindeutig positiven Effekt einer HCQ-Therapie auf den klinischen Verlauf einer SARS-CoV-2 Infektion hin. Dasselbe gilt für die zusätzliche Gabe des Antibiotikums Azithromycin (AZ). Die Experten bemängeln in den bisherigen Studien das Fehlen von adäquaten Kontrollgruppen sowie schwere methodologische Mängel. Die Autoren weisen auf die potentiell gefährlichen Nebenwirkungen von HCQ und HCQ+AZ (QT-Verlängerungen – ventrikuläre Arrhythmien) hin. In einer Untersuchung bei Patienten mit systemischen Lupus erythematodes unter HCQ litten 7 Prozent der Studienteilnehmerinnen und -teilenhmer an unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen.

Aus den genannten Gründen sollte HCQ oder Kombinationstherapien mit AZ nur im Rahmen kontrollierter klinischer Studien verabreicht werden.

2) Lopinavir/Ritonavir

Auch für Lopinavir/Ritonavir (L/R) gibt es derzeit keine Beweise für einen positiven Effekt auf den klinischen Verlauf einer COVID-19 Erkrankung. Eine jüngst publizierte kontrollierte Studie weist keine signifikanten Effekte auf die 28 Tage Mortalität auf. Bei 14 Prozent der Personen in der L/R-Gruppe musste die Therapie wegen schwerer Nebenwirkungen abgebrochen werden. Die Nebenwirkungen waren hauptsächlich: Gewichtsverlust, Übelkeit, abdominelle Schmerzen, Durchfälle und in 2 Fällen Episoden einer schweren Gastritis. L/R kann außerdem zu Leber- schäden, Pankreatitiden, Hautausschlägen und QT-Verlängerungen führen.

Auch hier empfehlen die Experten den Einsatz der Substanzkombination nur im Rahmen gut kontrollierter klinischer Studien.

3) Steroide

Derzeit gibt es keine systematischen Studien zum Gebrauch von Steroiden in der Behandlung von COVID-19 Erkrankungen. In Wuhan wurden Steroide prophylaktisch zur Verhinderung eines ARDS bei COVID-19 Erkrankungen eingesetzt. Die Daten aus Observationsstudien zeigen eine hohe Variabilität hinsichtlich des untersuchten Zielparameters. Deshalb können zum jetzigen Zeitpunkt keine Empfehlung zu Steroidtherapien gegeben werden. Indirekte Beweise gibt es aus Studien zur Steroidgabe bei SARS und MERS Infektionen. In einem systematischen Review Artikel konnten keine positiven Effekte einer Steroidtherapie auf das Überleben nachgewiesen werden. In einem RCT wurde eine verzögerte Viruselimination unter Steroidtherapie nachgewiesen.

Üblicherweise verläuft eine Infektion mit dem SARS-CoV-2 als selbstlimitierende Erkrankung. Basierend auf den bisherigen Daten zum Einsatz von Steroiden gibt es keinerlei Beweise, dass Steroide ein ARDS verhindern oder den klinischen Verlauf der Erkrankung positiv beeinflussen können.

4) IL-6 Rezeptor Blocker

Bei schweren viralen Erkrankungen spielt die massive, unkontrollierte Aktivierung des unspezifischen Immunsystems mit nachfolgendem „Zytokinsturm“ eine pathophysiologisch wichtige Rolle bei der Entstehung von Organschädigungen und dem Multiorgandysfunktions Syndrom. In einer chinesischen Studie (Xu XL et al. ChinaXiv. 2020; 202003/00026:V1.) wurden 21 COVID-19 Erkrankte mit dem IL-6 Rezeptorblocker Tocilizumab behandelt. In der Studie gab es keine Kontrollgruppe! Von 21 Patientinnen und Patienten konnten 19 aus dem Krankenhaus entlassen werden. Bei 3 (9,5 Prozent) der Patienten konnten keine Verbesserungen im klinischen Verlauf beobachtet werden. Eine Behandlung mit IL-6 Rezeptorblockern ist, im Rahmen anderer Erkrankungen, mit zum Teil schweren Nebenwirkungen (Infektionen, Anaphylaxie, Leberschädigung und Leberversagen, Darmperforationen) vergesellschaftet.

Aus diesen Gründen ist auch hier von einer unkritischen Verwendung abzusehen. Die Substanz sollte nur im Rahmen gut kontrollierter klinischer Studien verabreicht werden.

5) Rekonvaleszenten-Serum

2 Fallstudien mit insgesamt 15 Patientinnen und Patienten berichten über Effekte von Rekonvaleszenten-Serum auf Mortalität und klinische Verbesserung bei COVID-19 Erkrankten. 5 Patienten in einer chinesischen Studie wurden mechanisch beatmet; 3 von 10 Patienten einer holländischen Untersuchung wurden bei Therapiebeginn beatmet. In beiden Untersuchungen gab es beträchtliche Mängel bei der Angabe von wichtigen Basisinformationen wie z.B. anderen laufenden Behandlungen oder eine exakte Schweregradbeschreibung der Erkrankung. In den Fallstudien kam es bei allen Patienten zu Verbesserungen im klinischen Verlauf. Keiner der behandelten Patienten verstarb im jeweiligen Beobachtungszeitraum.

Die Herstellung von ausreichend Rekonvaleszenten-Serum ist schwierig und die Daten aus kontrollierten klinischen Studien fehlen derzeit. Eine Wirksamkeit bei entsprechender Qualität (ausreichende Antikörpertiter) ist sehr wahrscheinlich. Die Experten empfehlen, die Gabe von Rekonvaleszenten-Serum im Rahmen von Studien oder Registerdaten-Erhebungen durchzuführen.

6) Ribavirin

Ribavirin zeigt in Zellkulturen virostatische Effekte auf das SARS-CoV-2 Virus. In einem systematischen Review über klinische Effekte von Ribavirin bei SARS Infektion wurden die Behandlungsergebnisse von 26 Studien als nicht aussagekräftig und von 4 Studien als potentiell gefährlich für die Patienten bezeichnet. In einer Observationsstudie bei MERS-CoV Erkrankungen war eine Kombinationstherapie von Ribavirin und Interferon im Vergleich zu keiner spezifischen Therapie gleichwertig.

7) Oseltamivir

Oseltamivir ist ein Neuraminidase Hemmer und wird zur Prophylaxe und zur Behandlung von Influenzainfektionen eingesetzt. Oseltamivir wirkt auf ein Enzym, das eigentlich kein Bestandteil von Coronaviren ist. Trotzdem wurde die Substanz im Kombination mit anderen Virostatika in Wuhan eingesetzt. Derzeit laufen 2 Studien in China und eine Studie in Thailand mit Kombinationstherapien.

8) Remdesivir

Remdesivir ist eine Breitspektrum-Virostatikum, das ursprünglich zur Therapie von Ebola-Erkrankungen entwickelt worden ist. Im Tierexperiment verhindert die prophylaktische Gabe von Remdesivir die Replikation von MERS-CoV und verhindert den klinischen Ausbruch der Krankheit. Ein Gabe 12 Stunden nach der Infektion der Tiere mildert den klinischen Verlauf der Erkrankung. Bei COVID-19 Erkrankten wurde kürzlich eine Observationsstudie publiziert. Auch hier gab es keine Kontrollgruppe. Die Autoren berichten über eine Verbesserung der Lungenfuktion über einen medianen Zeitraum von 18 Tagen, ein Ergebnis, dass nach unserer Erfahrung mit Intensivtherapie alleine auch erzielt werden kann. Derzeit laufen mehrere Studien weltweit und die nächsten Ergebnisse sind für Anfang Mai zu erwarten.

Auch hier empfehlen die Experten, den Einsatz der genannten Substanzen auf kontrollierte Studien zu beschränken. Ein Nutzen einer spezifischen Therapie kann auf der Basis existierender Untersuchungen derzeit nicht erkannt werden.

Präsymptomatische Übertragung des SARS-CoV-2 Virus – ein epidemiologisches Problem

Im wöchentlichen Morbitidy und Mortality Report des „Centers for Disease Control (www.cdc.gov/mmwr)“ vom 10. April gehen Wei WE et al. auf die Problematik der präsymptomatischen SARS-CoV-2 Übertragung ein. Als Präsymptomatische Übertragung werden Infektionen von Personen durch einen Indexfall, vor Ausbruch von Symptomen, verstanden. Die Daten dazu stammen aus Singapur. Durch genaues Kontakt-Tracing konnten von den Behörden 7 Personengruppen (Cluster) identifiziert und die Infektionsketten genau rekonstruiert werden. Jeder Kontakt mit anderen Personen konnte als mögliche Infektionsursache ausgeschlossen werden. Präsymptomatische und asymptomatische Übertragungen wurden mittlerweile auch in anderen Ländern, z.B. China, eindeutig nachgewiesen. Daten aus China zufolge wird geschätzt, dass etwa 12,6 Prozent aller Infektionen durch präsymptomatischen Kontakt einer infizierten Person mit weiteren Personen erfolgen. Dabei dürfte der Übertragungsweg durch Aerosole beim Sprechen oder Singen eine wichtige Rolle spielen. Speziell beim Singen konnte gezeigt werden, dass die Menge an ausgestoßenen Aerosolen mit der Intensität (Lautstärke) des Gesangs zusammenhängt. Diese Tatsache erklärt z.B. zahlreiche Ansteckungen im Rahmen von Chorproben. Selbstverständlich können virushaltige Aerosole von prä- und asymptomatischen Infizierten auch über Kontakt mit kontaminierten Oberflächen aufgenommen werden.

Der Report zeigt erneut, wie wichtig das „social distancing“ und die Händehygiene zur Eindämmung der SARS-CoV-2 Infektionen sind. Die freiwillige Verwendung von „Tracing-Apps“ wäre ebenfalls ein wichtiger Schritt um mögliche Kontakte mit präsymptomatischen Infizierten zu erkennen, die betroffenen Personen engmaschig zu testen und eine weitere Ausbreitung der Infektion, durch frühe Isolationsmaßnahmen, zu verhindern.

CDC-Empfehlungen zum Umgang mit Schwangeren

(www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/inpatient-obstetric-healthcare-guidance-html)

• Schwangere sollten regelmäßig auf Symptome einer möglichen COVID-19 Erkrankung untersucht werden. Sollten sich Symptome der Erkrankung einstellen, sollte rasch ein tiefer Rachen- oder Nasenabstrich durchgeführt und eine PCR-Diagnostik durchgeführt werden.
• Schwangere sollten 24h-48h vor ihrer Spitalsaufnahme zu geplanten Entbindung auf das SARS-CoV-2 Virus getestet werden. Bei einem positiven Test sollte eine geplante Entbindung nach Möglichkeit zeitlich verschoben werden.
• Hospitalisierte Schwangere sollen aktiv täglich nach Symptomen einer möglichen Infektion befragt werden. Bei Auftreten verdächtiger Symptome soll sofort getestet werden. Begleitpersonen, Kontaktpersonen sind ebenfalls sofort zu testen und bei positiven Testungen nach Hause in Quarantäne zu schicken.
• Bei infizierten Schwangeren sollte eine Gabe von Betamethason zur Lungenreife nur bei hohem Risiko für eine Frühgeburt zwischen der 23. und 33. SSW erwogen werden. Frauen zwischen der 34. und 36. SSW sollten kein Betamethason erhalten.
• Sollte im Rahmen von Frühgeburtsbestrebungen eine Cerclage notwendig sein, sollte dieser Eingriff nach Möglichkeit ambulant, unter entsprechenden Kontakt-beschränkenden Maßnahmen, durchgeführt werden.
• Maximal eine Begleitperson in Schutzausrüstung sollte im Rahmen der Entbindung im Krankenhaus erlaubt sein.
• Der zeitliche Ablauf von Geburten sollte auch im Rahmen der COVID-19 Pandemie wie üblich durchgeführt werden. Bei Patientinnen, die bereits moderate oder schwere Symptome einer COVID-19 aufweisen, sollte eine vorzeitige Entbindung erwogen werden.

Outcome Ergebnisse bei schweren, intensivpflichtigen  COVID-19 Erkrankungen in Seattle

Bhatraju PK et al. berichten über ihre ersten Erfahrungen mit 24 schwer am SARS-CoV-2 Erkrankten aus 9 Krankenhäuser in Seattle und näherer Umgebung (NEJM 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2004500). Das mittlere Alter der Erkrankten betrug 64 Jahre (23-97) und die Symptome begannen durchschnittlich 7 Tage vor Krankenhausaufnahme.  Symptome wurden mit folgender Häufigkeit beobachtet:

Vorerkrankungen waren mit folgender Häufigkeit vertreten:

75 Prozent der Patienten mussten wegen progredienter Hypoxie beatmet werden. 17 Patienten waren hypoton und benötigten Vasopressoren zur Stabilisierung. 15 Prozent der Erkrankten zeigten Troponin-T-Erhöhungen in den ersten 3 Tagen nach Aufnahme. Ebenfalls wurden milde Thrombozytopenien und Anstiege der CK beobachtet, Leider wurden bei den meisten Laborveränderungen keine Hinweise zur Anzahl betroffener Patienten angegeben.

Die Beatmung der Patienten erfolgte mit moderaten PEEP Einstellungen und relativ normalen Drivingpressure (12-13 mbar). Die FIO2 konnte innerhalb von 3 Tagen durchschnittlich von 1 auf 0,6 reduziert werden. 5 Patienten (28 Prozent) wurden Bauch-gelagert und 5 Patienten erhielten inhalative pulmonale Vasodilatatoren. Neun Patienten (38 Prozent) entwickelten myokardiale Dysfunktionen. Eine spezielle Therapie mit Remdesivir wurde bei 7; Hydroxychloroquin bei 1 und Lopinavir/Ritonavir ebenfalls bei 1Patienten eingesetzt.

Die Mortalität betrug 50 Prozent; 4 Patienten wurden aus der Intensivstation auf eine Normalstation entlassen; 5 (21%) der Erkrankten haben das Krankenhaus bereits verlassen. Bei den Verstorbenen waren 62 Prozent über 65 Jahre alt. 37 Prozent der Verstorbenen waren jünger.

Die vorgestellte Untersuchung zeigt, wie schwere intensivpflichtige Erkrankungen mit dem SARS-CoV-2 Virus  verlaufen können. Die Mortalität der Patientinnen und Patienten ist mit 50 Prozent exzessiv hoch. Auch einige andere Angaben der Untersuchung geben Anlass zur Skepsis: Zum Beispiel wurden keine kardiovaskuläre Vorerkrankungen angeführt, obwohl 58 Prozent an DM vorerkrankt waren und immerhin 21 Prozent eine vorbestehende, kompensierte Niereninsuffizienz hatten. Auch die Angaben zu Abweichungen der täglichen Laborbefunde sind spärlich.

Wir haben in Tirol, auf Initiative von Univ. Prof. Dr. Michael Johannidis und Univ. Prof. Dr. Dietmar Fries,ein Tirol-weites, interdisziplinäres Intensivregister für COVID-19 Patienten eingerichtet. Hier werden alle Patientinnen und Patienten erfasst, die in Tirol auf Intensivstationen behandelt werden. Nach bisherigen Auswertungen liegt die Sterblichkeit von COVID-19 Erkrankten bei uns deutlich unter den Angaben aus den USA.